2024年9月25日，上海科技大学的张辉、同济大学的唐娟以及复旦大学的刘琛共同发表了一篇研究论文，题为“Activation of Imprinted Gene PW1 Promotes Cardiac Fibrosis After Ischemic Injury”，该论文在线发布于《Circulation》杂志（影响因子=355）。研究发现，印迹基因PW1的激活与缺血性损伤后心脏纤维化的加重密切相关。这项研究得到了南模生物提供的Pw1CreER-2A-eGFP及PDGFRa-CreER小鼠的支持。

印记基因是一类特殊基因，主要表现出来自父母一方的等位基因，而另一方的则不表达。其表达模式的调节主要依赖于DNA甲基化、组蛋白修饰及长链非编码RNA的作用。近年来的研究表明，印记基因在多个生物学过程中发挥着重要作用，尤其在胚胎心脏发育和先天性心脏病的形成中尤为关键。然目前关于印记基因在成年心脏损伤后再生与修复过程中的作用仍有待进一步探索。

心脏纤维化的特征在于心肌细胞外基质（ECM）过度沉积，因此，抑制心脏纤维化是治疗心脏病的重要目标。PW1（父系表达基因3）作为一种印记基因，由父系等位基因表达，参与嘌呤生物合成（DNPB）的核苷酸合成。尽管如此，PW1及其在心肌缺血时心肌成纤维细胞中产生ECM的作用仍不明确。

在正常成年小鼠中，PW1仅由父本等位基因表达。为评估PW1的父本和母本等位基因的表达情况，研究人员构建了Pw1CreER-2A-eGFP（Pw1CreER）小鼠，并通过基因交配获得了不同基因型的小鼠。结果显示，在这些小鼠的不同器官中观察到强烈的tdTomato荧光，以及心房与心室中表达水平的差异。这些表明，在正常成年小鼠心脏中，PW1的父本等位基因活性较强。

接下来的研究探讨了在通过结扎左前降支（LAD）冠状动脉诱导的心肌梗死中，PW1等位基因的表达情况。与假手术组相比，梗死区域内观察到了大量的eGFP+细胞，显示父本PW1等位基因在损伤部位被激活。免疫染色显示，eGFP主要在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中表达。这表明在MI后，两个PW1等位基因在梗死区域均被激活。而qPCR结果也证明，梗死区域内父系和母系PW1等位基因的mRNA水平显著高于远端区域。

鉴于PW1在损伤区域的表达上调，研究团队进一步探索了PW1在心脏修复中的作用。通过对不同遗传背景小鼠的心脏功能评估，发现缺失PW1的小鼠在MI后的心脏功能上有所改善，而对照组未见改善，说明父本等位基因在MI后的心脏功能中起到了重要作用。

进一步的组织学分析表明，与对照组相比，缺失PW1的小鼠心脏中替代和间质纤维化区域明显减少。ECM基因的表达水平分析显示，多个ECM基因在缺失PW1的小鼠中下调，提示PW1的缺失可以增强心肌梗死后的心脏功能，同时降低心肌纤维化程度。

研究团队还发现，PW1通过调节DNPB通路中的关键因子Pfas来指导ECM的生成。相关实验表明，Pfas的缺失会限制成纤维细胞中的纤维化，从而改善心脏功能。因此，此项研究为临床治疗缺血性心脏病提供了潜在靶点，进一步推动了对心肌梗死后心脏纤维化机制的理解。

总而言之，该研究揭示了心肌缺血导致PW1基因印迹的DNA甲基化降低，从而促使梗死区域内成纤维细胞双等位基因的激活，PW1的缺失则可减轻心肌纤维化，并改善心脏功能。这些发现对于生物医学研究有着重要的指导意义，尤其是在寻找治疗心血管疾病的潜在靶点方面。

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